Спектроскопия становится важной частью фармацевтического производства

Спектроскопия становится важной частью фармацевтического производства

Выпуск 6(6730) от 25 марта 2021 г.
РУБРИКА: ДАТЧИКИ И ПОЛУПРОВОДНИКОВЫЕ ПРИБОРЫ

Аналитические инструменты ИК-Фурье-спектроскопии, спектроскопии в ближней ИК-области спектра, и рамановской спектроскопии помогают ускорить темпы разработки и производства фармацевтических препаратов, а также обеспечить надлежащее их качество, безопасность и эффективность. Последствия эпидемии COVID‑19 продолжают распространяться по всем секторам, и индустрия фотоники не исключение. Но хотя пандемия создала проблемы для многих предприятий, возникли и некоторые возможности.

Инновационные методы лечения и вакцины для борьбы с вирусом пользуются огромным спросом, а потребность в технической поддержке для тестирования сырья и готовой продукции беспрецедентна. В результате важные аналитические инструменты, такие как оптическая спектроскопия, имеют все возможности для освоения новых областей применения.

В недавнем отчете MarketWatch мировой рынок испытаний фармацевтических препаратов и аналитических услуг оценивается примерно в 3,5 млрд долл. в 2019 г., а на период 2020–2027 гг. предсказываются среднегодовые темпы роста в сложных процентах (CAGR) на уровне более 11%.

Использование оптической спектроскопии имеет решающее значение на каждом этапе фармацевтического производства, от идентификации и проверки сырья до разработки и рецептуры, где измеряются точные концентрации ингредиентов. В последнее время при использовании спектроскопии также стали уделять внимание структурному составу и распространению фармацевтических продуктов. Существуют дополнительные приложения контроля качества, где спектроскопия помогает подтвердить, что производственный процесс и конечная продукция соответствуют строгим требованиям и нормам.

В целом оптическая спектроскопия может использоваться для непрерывного контроля производственных процессов и неразрушающего контроля в реальном масштабе времени. В отличие от этого многие традиционные методы требуют, чтобы образец был доставлен в лабораторию для проведения трудоемкого тестирования. Это представляет проблему для фармацевтических компаний, стремящихся к налаживанию непрерывного производства.

Непрерывное производство – ​развивающийся метод, преимущество которого заключается в сокращении времени разработки, вывода на рынок и выпуска продукта, и в конечном итоге это существенно влияет на стоимость фармацевтических препаратов. Оптическая спектроскопия может выявить химический состав образца с почти мгновенными бесконтактными измерениями. Более того, большинство методов спектроскопии нетрудно комбинировать с микроскопическими изображениями для детального картирования химического состава. Все это добавляет незаменимую ценность на каждом этапе фармацевтической цепочки.

Существует несколько методов оптической спектроскопии, каждый из которых подходит для различных стадий производства. Хотя некоторые из них, такие как ИК-Фурье-спектроскопия (Fourier--transform spectroscopy, FTIR) или спектроскопия в ближней ИК-области спектра (near-infrared spectroscopy, NIR, БИК-спектроскопия), получили широкое распространение (см. таблицу), более широкое внедрение новых методов, таких как терагерцовая рамановская спектроскопия, также может принести пользу фармацевтическому производству. Г-де-то посередине находится стандартная рамановская спектроскопия, которая прочно закрепилась в отрасли, но все еще сталкивается с рыночными барьерами.


Таблица

ИК-Фурье, БИК и терагерцовая рамановская спектроскопия

Метод спектроскопии

Описание

ИК-Фурье-спектроскопия

Используется для получения ИК-спектра из поглощения или излучения твердого тела, жидкости или газа. Спектрометр FTIR одновременно собирает спектральные данные с высоким разрешением в широком спектральном диапазоне. Это дает значительное преимущество перед дисперсионным спектрометром, который измеряет интенсивность в узком диапазоне длин волн за раз. Термин «инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье» происходит от того факта, что преобразование Фурье (математический процесс) требуется для преобразования необработанных данных в фактический спектр

Спектроскопия в ближней ИК-области спектра (БИК-спектроскопия)

Спектроскопия в ближней инфракрасной (БИК) области – ​метод с широкими и разнообразными применениями в фармацевтическом анализе. Ближняя ИК спектральная область охватывает диапазон длин волн от 780 до 2500 нм. В спектрах БИК-области представлены главным образом обертоны колебаний C–H, N–H, O–H и S–H и комбинации основных типов колебаний средней ИК-области спектра. Они несут сложную химическую и физическую информацию, которая в большинстве случаев извлекается путем математической обработки данных

Терагерцовая рамановская спектроскопия

Суть метода заключается в том, что через образец исследуемого вещества пропускают луч с терагерцовой длиной волны, который при контакте с образцом рассеивается. Полученные лучи с помощью линзы собираются в один пучок и пропускаются через светофильтр, отделяющий слабые (0,001% интенсивности) рамановские лучи от более интенсивных (99,999%) рэлеевских. «Чистые» рамановские лучи усиливаются и направляются на детектор, который фиксирует их частоту


ИК-Фурье-спектроскопия

Среди наиболее известных технологий оптической спектроскопии ИК-Фурье-спектрометры уже более 70 лет регулярно используются в лабораториях для анализа материалов. Состоящий из источника ИК-излучения, интерферометра, светоделительных зеркал, детектора и компьютера, ИК-Фурье-спектрометр механически прост, имеет только одну движущуюся часть и обес-печивает надежные результаты по разумной цене. Фактически ИК-Фурье-спектроскопия настолько надежна, что может идентифицировать практически любую молекулу, и достаточно чувствительна, чтобы обнаруживать даже мельчайшие примеси. Благодаря этому фармацевтические компании продолжают привычно использовать этот метод, руководствуясь принципом «работает – ​не трогай».

Путем анализа вещества с помощью широкополосного луча (обычно охватывающего диапазон длин волн от 2,5 до 14 мкм) и измерения того, какую часть этого луча образец поглощает или пропускает, создается уникальный молекулярный отпечаток. Поскольку никакие две молекулярные структуры не производят одинаковый уникальный сигнал, FTIR может помочь идентифицировать неизвестные материалы, определить качество или консистенцию образца или количественно оценить соотношение компонентов в смеси. Это делает его бесценным для приложений контроля и обеспечения качества, будь то сравнение стандартов качества от партии к партии или анализ неизвестного загрязнителя.

ИК-Фурье-спектроскопия часто упоминается как решающий инструмент в фармацевтическом анализе. Фармацевтические компании основное внимание концентрируют на результатах. Конкретные инструменты, используемые для их достижения, гораздо менее актуальны. Если FTIR сможет дать ответ быстрее с необходимой чувствительностью, то он будет реализован.

Но у технологии FTIR есть недостатки. Его целевой образец не может находиться в контейнере во время анализа. Необходим некоторый контакт с образцом, который продлевает воздействие загрязнителей окружающей среды. Кроме того, FTIR плохо приспособлен для различения различий в некоторых соединениях, например с полиморфными формами. Это может быть важно, потому что полиморфная форма часто определяет эффективность и биодоступность активных ингредиентов в фармацевтическом составе.


БИК-спектроскопия

В отличие от FTIR-спектрометров БИК-приборы получают данные в реальном масштабе времени через стенку контейнера независимо от того, является ли контейнер стеклянным флаконом, блистерной упаковкой или пластиковым пакетом. БИК-спектроскопия может использоваться для определения количественной концентрации многих распространенных органических соединений. Преимущество метода заключается в том, что его можно использовать для получения данных в реальном масштабе времени без необходимости разрушающего тестирования образца. Главный недостаток состоит в том, что БИК-спектры могут быть довольно сложными, со множеством гладких и перекрывающихся пиков. Для количественной оценки нескольких компонентов рецептуры требуются многомерные численные методы, такие как хемометрия. Это может значительно увеличить время, необходимое для создания полного аналитического метода.

Недавно корпорация Texas Instruments представила новые цифровые микрозеркальные устройства, которые позволили разработать компактные высокопроизводительные спектрометры ближнего ИК-диапазона и при этом стоят меньше, чем традиционные настольные спектрометры. Устройства состоят из массива в сотни тысяч или даже миллионы микрозеркал, которые при вставке в оптический путь в спектрометре позволяют выбирать определенные диапазоны длин волн. Включение и выключение столбцов зеркал позволяет использовать для измерения этих выбранных длин волн более экономичный по сравнению с многоэлементным массивом одноэлементный детектор – ​без ущерба для маневренности, скорости или механической стабильности при выборе длины волны.

В то время как достижения в области оптических компонентов продолжают улучшать стоимость и производительность спектрометров ближнего инфракрасного диапазона, партнерство между поставщиками приборов и фармацевтическими потребителями также может принести пользу всем участникам.

Например, недавно было показано, что добавление БИК-спектроскопии к смесителям и экструдерам позволяет получить новые ценные сведения в критических точках фармацевтического производства. Эксперты отметили, что смешивание и экструзия имеют решающее значение для производства дозированных материалов, и теперь технология БИК играет в этих процессах новую роль. Блок БИК с батарейным питанием может быть прикреплен, например, к окну в вершине V-образного смесителя. Простое добавление оптического анализа помогло выявить, что количество необходимых витков было намного меньше, чем ожидалось, что потенциально сэкономило производителям значительное время и деньги.

Во время экструзии активные фармацевтические и другие ингредиенты могут нагреваться, потенциально влияя на эффективность фармацевтического препарата. Оптоволоконный датчик БИК, размещенный на выходе из экструдера, позволяет проверить материал на линии по мере его выхода.


Терагерцовая рамановская спектроскопия

Хотя использование FTIR и БИК-спектроскопии хорошо зарекомендовало себя в фармацевтическом производстве и при разработке лекарств, достоинства рамановской спектроскопии еще только предстоит полностью использовать. Особенно это касается систем комбинационного рассеяния, работающих в терагерцовом диапазоне.

Рамановская спектроскопия долгое время не имела широкого применения из-за сложности и стоимости инструментов, а также малого знакомства с ней отраслевых специалистов. Ситуация изменилась за последние несколько лет – ​появились более простые и дешевые инструменты, стал доступен огромный объем информации о приложениях и обучении.

Рамановская спектроскопия сочетает в себе способность приборов ближнего ИК-диапазона исследовать продукт через стенки контейнера с возможностью технологии FTIR предоставлять очень подробную информацию о химическом составе. Хотя сама по себе технология в настоящее время остается более дорогой, чем спектроскопические методы, работы по снижению издержек ее использования и созданию инструментальных средств ведутся непрерывно.

Наиболее очевидным изменением стала быстрая эволюция портативных рамановских устройств. FTIR, БИК и рамановская спектроскопия стали доступны в виде портативных устройств, которые расширяют применение спектроскопии непосредственно до погрузочного терминала или склада, где сотрудники компании могут принять простое решение о качестве сырья и готовых материалов. По сравнению с другими спектроскопическими методами, инструменты рамановской спектроскопии стали «свидетелями» инноваций – ​новых лазеров, детекторов и миниатюрных форматов, обеспечивающих новый уровень специфичности входящих и исходящих материалов, а также поддержание и контроль качества – ​гораздо быстрее, чем многие устоявшиеся технологии.

Однако инструменты комбинационного рассеяния имеют одно уникальное преимущество перед своими собратьями: способность легко различать полиморфы. Полиморфы – ​это вещества с одним и тем же основным молекулярным составом, различающиеся способом размещения молекул внутри кристаллической решетки. Различное расположение одних и тех же молекул дает разные характеристики растворения лекарственного средства в желудочно--кишечном тракте, что влияет на биодоступность и, следовательно, эффективность.

Традиционные методы оптического анализа, такие как FTIR и БИК-спектроскопия, измеряющие спектральные пики субмолекулярных связей, с трудом различают похожие структуры решетки. Следовательно, они должны дополняться такими методами, как порошковая дифракция рентгеновских лучей или ядерный магнитный резонанс, требующими сложного оборудования и подготовки образцов.

Рамановская спектроскопия на основе терагерцового диапазона, которая расширяет сферу применения рамановского анализа на низкочастотную терагерцовую область, зарекомендовала себя как высокоэффективный метод обнаружения низкоэнергетических межмолекулярных колебаний, таких как фононные моды и колебания решетки в фармацевтических образцах. Это означает, что технология способна идентифицировать даже незначительные различия в формах кристаллов.

Расширение рамановских измерений в область терагерцового диапазона поможет определять как химический состав, так и структуру фармацевтического препарата, что позволит намного легче предсказывать скорость его растворения в желудочно--кишечном тракте человека и гарантирует соответствие эффективности препарата необходимой дозировке. Терагерцовая рамановская спектроскопия теперь дает возможность получения структурной информации, включая визуализацию при необходимости, и мониторинга на месте во время обработки. Более того, это может быть выполнено с помощью лазеров видимого или ближнего ИК-диапазона, что сводит к минимуму затраты на компоненты и систему и позволяет избежать технических ошибок, вызванных прямыми измерениями в терагерцовом диапазоне.

Несмотря на очевидные преимущества новых технологий, замена устоявшихся, но громоздких методов, таких как дифракция рентгеновских лучей, не произойдет в одночасье. Однако, учитывая постоянную потребность в создании новых продуктов, обеспечении их качества и безопасности, фармацевтические компании начинают осознавать необходимость контроля и анализа материалов на всех этапах разработки.

В перспективе было бы предпочтительно видеть взаимодополняющий характер спектроскопии в среднем ИК-диапазоне, комбинационном и ближнем ИК-диапазонах, что потребовало бы объединить аппаратное и программное обеспечение для непрерывного вывода данных. Есть много случаев, когда информационное содержание рамановского рассеяния, которое дает больше данных о структурах основной цепи и множественных связях в молекуле, могло бы расширить полученные в ходе экспериментов знания, добавив к ним информацию о функциональных группах, полученную в среднем ИК-диапазоне.


Важность непрерывного обучения

В настоящее время внедрению фармацевтической промышленностью новых разработок в области спектроскопии – ​а фактически любой новой аналитической технологии – ​препятствуют два фактора. Во-первых, отраслевые методы и продукты подлежат строгой оценке, регулированию и сертификации. Эффективность и безопасность лекарств – ​это результат тщательного кропотливого надзора, который требует времени и денег. Так что путь к внедрению новых технологий не всегда прост. Во-вторых, может быть нелегко вывести отрасль из «зоны комфорта», заключающейся в применении существующих «достаточно хороших» методов, даже если новая технология предлагает явные преимущества. По мнению экспертов, решение обеих проблем можно охарактеризовать одним словом: обучение.

Так, сотрудничество между поставщиками средств спектроскопии и СМИ имеет решающее значение для того, чтобы познакомить фармацевтическую отрасль с ценностью и полезностью оптических технологий и побудить людей по-новому взглянуть на их потенциал. Поставщикам средств спектроскопии придется стать технологическими миссионерами, активно привлекая ученых и инженеров--технологов к работе на соответствующих форумах. Более широкое образование, более широкая публикация примеров применения и дискуссии о потенциальных преимуществах спектроскопии будут способствовать пониманию ее применимости ко всем синтезированным фармпрепаратам и помогут повысить популярность технологии.


Freebody Marie. Spectroscopy Becomes a Potent Part of Pharmaceutical Production. Photonics Spectra digital, March 2021: https://www.photonicsspectra--digital.com/photonicsspectra/march_2021/MobilePagedArticle.action?arti


ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ