Использование MEMS в борьбе против COVID‑19

Использование MEMS в борьбе против COVID‑19

Выпуск 9 (6708) от 15 мая 2020 г.
РУБРИКА: МЕДИЦИНСКАЯ ЭЛЕКТРОНИКА

В основе всех методов обнаружения вируса SARS-CoV‑2, вызывающего заболевание COVID‑19, до сих пор обычно использовался анализ обратной транскрипционной полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) в реальном масштабе времени. Практика показала превосходство инструментальных средств и методик ПЦР на основе MEMS и микропотоковых (микроканальных) приборов по сравнению с традиционными средствами анализа ПЦР. Как бы цинично это ни звучало, пандемия COVID‑19, с одной стороны, открывает новые перспективы перед изготовителями MEMS и микропотоковых приборов, а с другой – ​расширяет аналитический инструментарий медиков и биологов.

Новости с фронта борьбы с COVID19

Неопределенность с поставками пластин

Продажи на мировом рынке кремниевых пластин могут упасть, если степень неопределенности, связанная с воздействием COVID‑19 на полупроводниковую промышленность, сохранится или возрастет. Это отразится и на продажах ИС. Недавно Международная организация поставщиков оборудования и материалов для полупровод-никовой промышленности (Semiconductor Equipment and Materials International, SEMI) представила свои оценки отгрузок кремниевых пластин во второй половине 2020 г. и возможного волнового эффекта на цено-образование в 2021 г.

В исследовании SEMI рассматриваются несколько вариантов воздействия COVID‑19 на полупроводниковую промышленность. Пессимистичный вариант предполагает долгосрочное воздействие на ситуацию, а оптимистичный – ​ограниченность этого воздействия несколькими месяцами. В соответствии с оптимистичным вариантом ожидается, что во II кв. 2020 г. производители ИС увеличат заказы на кремниевые пластины – ​в целях создания страхового запаса для удовлетворения будущего спроса, что должно смягчить влияние пандемии на продажи.

Если пандемия приведет к значительному снижению спроса на полупроводниковые приборы во второй половине 2020 г., рост отгрузок кремниевых пластин (по площади) может продолжиться в течение II кв., а затем и в III кв. При этом поставки кремниевых пластин диаметром 300 мм в 2020 г. останутся неизменными или незначительно уменьшатся, несмотря на значительный скачок во II кв., а поставки 200-мм и 150-мм пластин сократятся на 5 и 13% соответственно.

Но если во второй половине 2020 г. начнется устойчивое восстановление полупроводниковой промышленности, накопление товарно-материальных запасов по пластинам во II кв. будет способствовать росту отгрузок кремниевых пластин за год в целом.

Как известно, рекордное значение общей площади отгруженных кремниевых пластин было достигнуто в октябре 2018 г. В 2019 г. этот показатель упал на 6,9% по сравнению с 2018‑м, а в целом за период с 2017 по 2019 гг. он вырос всего на 0,4%. Ожидается, что движущими факторами роста отгрузок пластин в 2020 г. станут улучшение конъюнктуры рынка схем памяти, рост продаж ИС для центров обработки данных и средств и систем связи 5G [1].


Цифровые двойники и оптимизация лечения

Корпорация OnScale, один из лидеров сектора облачных технологий, объявила о создании проекта BreathEasy, консорциума поставщиков устройств, работающих на основе методов конечных элементов (finite element method, FEA) и вычислительной гидродинамики (computational fluid dynamics, CFD), производителей медицинского оборудования, инженеров и врачей со всего мира, разрабатывающих «цифровые двойники» (digital twins) легких пациентов с COVID‑19. Цель – ​помочь врачам улучшить результаты лечения пациентов и оптимизировать использование ограниченного количества аппаратов искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в основных районах вспышек пандемии.

Согласно данным последних прогнозов развития пандемии COVID‑19, число заболеваний может превысить имеющиеся ресурсы ИВЛ в 10 и более раз. Пациенты с COVID‑19 умирают в основном от острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS). При ограниченной доступности ИВЛ их максимальная полезность для каждого пациента будет иметь решающее значение для спасения жизней. Отмечается, что более точное прогнозирование с помощью «цифровых двойников» течения заболевания на индивидуальном уровне максимизирует полезность использования аппаратов ИВЛ. Улучшение моделирования течения болезни даже на 10% может спасти тысячи жизней.

Корпорации OnScale и LEXMA (ведущий поставщик передовых решений в области жидкостного и биомеханического моделирования) приступили к совместным работам по созданию индивидуальных «цифровых двойников» пациентов, которые могут точно предсказать уровень насыщенности крови кислородом и скорость кровотока в легких пациента. Это существенно поможет врачам принимать критические решения относительно использования аппаратов ИВЛ и интубации для пациентов с COVID‑19.

Каждый «цифровой двойник» индивидуален для конкретного пациента. Он представляет собой сочетание медицинских изображений (рентгеновские снимки и данные компьютерной томографии) и тысяч наборов данных моделирования воздушного потока и кровотока в легких с использованием средства моделирования гидродинамики Moebius фирмы LEXMA, работающего на платформе Cloud Simulation фирмы OnScale. «Цифровые двойники» обновляются данными обследования пациентов в реальном масштабе времени. Для быстрого и точного прогнозирования воздушного потока и кровотока на протяжении всего процесса вентиляции и интубации используются средства искусственного интеллекта, обученные по моделируемым и измеренным данным пациента [2].


MEMS в борьбе против COVID19

ПРЦ-тестирование в первую очередь требует знания генома вируса. Результаты основополагающей работы по секвенированию полного генома SARS-CoV‑2 были опубликованы китайскими учеными 10 января 2020 г. Как только геном вируса был идентифицирован, международной группе ученых во главе со специалистами из ФРГ потребовалось всего семь дней, чтобы разработать первый протокол тестирования образцов анализов пациентов, в настоящее время утвержденный Всемирной организацией здравоохранения. Уже ведется работа по обнаружению вируса с помощью других методов, более быстрых и дешевых в реализации, таких как тестирование на антитела или тесты CRISPR-Cas13.

Термический цикл традиционных ПЦР-систем достаточно длителен. Кроме того, при низкой вирусной нагрузке образца мазка пациента и в силу существующих пределов амплификации ДНК традиционные методы ПЦР могут давать значительное количество ложноотрицательных результатов. При борьбе со вспышкой заболевания тестирование должно осуществляться как можно быстрее, в идеале за несколько минут, и обладать высокой точностью, чтобы не допустить преждевременной выписки инфицированного пациента и предотвратить риск заражения других лиц.

Использование MEMS-технологии при создании ПЦР-систем обеспечивает два основных преимущества: уменьшение размеров и интеграция результатов микропотоковой (в микроканалах MEMS) обработки исследуемого материала. Обогреватели и реакционные камеры MEMS-размерности характеризуются малой тепловой емкостью, благодаря чему существенно ускоряется цикл нагрева–охлаждения и обеспечивается получение результатов за считаные минуты. Использование микропотокового подхода и интеграции его результатов (обработка образцов и реагентов) позволило создать новые методы, невозможные в рамках предшествующих поколений ПЦР-систем. Речь идет о цифровой ПЦР-системе (digital PCR, dPCR), в которой микропотоковые каналы разделяют биоматериал пациента на множество отдельных образцов по матрице микроячеек. Эти микрообразцы затем подвергаются параллельным процессам ПЦР, что позволяет увеличить общее число молекул-мишеней тестируемого образца. Существует еще один вариант – ​микрокапельная цифровая ПЦР (droplet digital PCR, ddPCR).

Превосходство микропотоковых MEMS-ПЦР-систем по сравнению с традиционными ПЦР-системами при обнаружении вируса SARS-CoV‑2 недавно было продемонстрировано в исследовании, финансируемом Фондом естественных наук провинции Хубэй (КНР). Результаты исследования (еще не подтвержденные дальнейшими клиническими испытаниями) опубликованы 6 марта 2020 г. В рамках эксперимента ddPCR-систему и традиционную ПЦР-систему использовали для тестирования образцов биоматериала пациентов. Выяснилось, что порог обнаружения SARS-CoV‑2 ddPCR-системой в 500 раз ниже, чем у традиционных ПЦР-систем. Это означает, что в случаях меньшей вирусной нагрузки исследуемого образца ddPCR-система имеет гораздо более высокие шансы правильно идентифицировать инфицированного пациента по сравнению с традиционными ПЦР-системами.

Разработка ИС MEMS для ПЦР-систем началась еще в начале 1990-х гг. Так, ученые Ливерморской национальной лаборатории им. Лоуренса в 1993 г. опубликовали доклад о первой кремниевой ИС для ПЦР-систем (лицензирована компанией Cepheid в 1996 г.). На протяжении десятилетий велись исследования материалов и методов MEMS, подходящих для создания новых ИС для ПЦР-систем и микроаналитических систем (uTAS) на кремниевых, стеклянных и даже пластиковых подложках.

Сегодня внимание ученых при разработке высокоинтегрированных недорогих систем (особенно для использования в местах оказания медицинской помощи) сосредоточено на использовании методов производства микроизделий (микросистемной техники). Один из примеров недавних исследований в этой области – ​создание опытного образца недорогой портативной ПЦР-системы с полиимидной (полимерной) камерой, микронагревателем и встроенным КМОП-формирователем сигналов изображения (оптическое считывание результатов) (см. рисунок). Система была совместно разработана специалистами Научно-исследовательского института электроники и телекоммуникаций (Electronics and Telecommunications Research Institute, ETRI) и биотехнологической инжиниринговой компания Genesystem (обе – ​Тэджон, Южная Корея).



https://ieeexplore.ieee.org/document/8808729

Рисунок 1. Схема опытного образца недорогой портативной MEMS-ПЦР-системы (слева) и MEMS, встроенная в тестовый картридж (справа)


В условиях пандемии COVID‑19 разработчики средств борьбы с ней вступили в гонку со временем. Это вызвало, в частности, глобальный всплеск активности и сотрудничества высокотехнологичных фирм разных стран мира. Так, французская компания Stilla Technologies, пионер в области цифровых ПЦР-систем на основе ИС, заключила партнерское соглашение с китайскими фирмами. Компания предоставит свои dPCR-системы Naica городам Чжэнчжоу и Синьян для расширения возможностей обнаружения и отслеживания мутаций коронавируса. В США компания Bio-Rad (Геркулес, шт. Калифорния) представила ddPCR-систему QX200, обладающую высокой чувствительностью и точностью при клиническом обнаружении вируса SARS-CoV‑2 по сравнению с существующими методами тестирования, выполняющимися с использованием qPCR. В настоящее время Bio-Rad в сотрудничестве с фирмой Biodesix (Боулдер, шт. Колорадо) работает над созданием тестов для ddPCR-систем в соответствии с EUA. Быстрая мобилизация возможностей биотехнологических компаний для обеспечения широкого тестирования населения, осуществленная властями Южной Кореи, помогла стране лучше подготовиться к вспышке COVID‑19 и принять эффективные меры контроля.

Будем надеяться, что экспресс-тесты, предлагаемые Cepheid и другими компаниями, окажутся эффективными в борьбе с глобальной пандемией. Основываясь на опыте борьбы с последовательными эпидемиями атипичной пневмонии (SARS) 2002–2003 гг., коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (Middle East respiratory syndrome, MERS) и новейшего COVID‑19, специалисты подчеркивают важность экспресс-тестирования с использованием ПЦР-систем. Ввиду того, что ведущиеся во всем мире НИОКР направлены на снижение стоимости ПЦР-систем, сокращение сроков получения результатов и повышение точности, весьма вероятно скорое появление MEMS-ПЦР-систем, доступных по стоимости для массового развертывания и оснащения ими широкого круга врачей [3].


Прогноз рынка микропотоковых средств тестирования

По данным исследовательской фирмы Yole Développement, молекулярная микропотоковая диагностика получает все большее распространение. В прошлом десятилетии такое тестирование было большой редкостью, а производством средств для него занималось несколько фирм, таких как Cepheid и BioFire. В настоящее время это зрелая технология, а число фирм, разрабатывающих решения в этой области, по всему миру превысило тысячу. Сегодня специалисты могут автоматически анализировать сложные биообразцы на уровне кристалла ИС. С точки зрения обнаружения присутствия патогена молекулярное тестирование остается наиболее надежным, особенно по сравнению с иммунологическим анализом, менее дорогим, но и менее точным. Надо отметить, что существенная часть средств микропотоковой диагностики создается на основе MEMS-технологии.

При этом средства микропотокового тестирования на COVID‑19 составляют лишь небольшую часть общих продаж этих приборов, предназначенных для тестирования по месту нахождения пациента, хотя спрос на них постоянно растет. Огромный спрос на диагностические тестовые картриджи на COVID‑19 может переломить эту тенденцию. Но готовы ли фирмы-производители перейти к массовому производству в короткие сроки? Это сложный вопрос. Такие корпорации, как Abbott, Biomérieux и Qiagen, обладают большими производственными мощностями, но до уровня выпуска миллионов тестов в неделю они еще не добрались. Abbott, например, производит 50 тыс. тестовых картриджей в день – ​для массового обследования населения этого недостаточно.

Чтобы справиться с экспоненциально растущим спросом, крупные компании, в частности Cepheid и Abbott, заявили, что они скорректировали свои производственные планы и переключили некоторые линии на производство диагностических тестов на COVID‑19, если это не идет в ущерб удовлетворению спроса на другие тесты. Ряд фирм, таких как BioFire, производят тесты на инфекции кровотока. Эти тесты выявляют тип патогенов, заражающих пациента, и помогают определить, какой антибиотик следует применить. Поскольку в подобных случаях каждая минута на счету, очевидно, что производство этих тестов не может быть прекращено.

Крупные компании располагают финансовыми ресурсами для быстрого продвижения вперед. Кроме того, производство диагностических тестов на COVID‑19 финансируется, в частности, правительством США. Такие фирмы, как Mesa Biotech, установили несколько сотен тест-систем в аптеках, кабинетах врачей и клиниках. Спрос на их услуги оказался буквально взрывным. Эти приборы, нацеленные сейчас на тестирование COVID‑19, останутся и будут дальнейшем использоваться для определения других респираторных патогенов, таких как вирус гриппа типов А и В. Благодаря пандемии некоторые американские медицинские фирмы существенно улучшили свои финансовые результаты. Так, в I кв. 2020 г. консолидированные продажи компании Biomérieux составили 836 млн долл., что на 21,5% больше, в чем I кв. 2019 г.

При производстве микропотоковых средств диагностики, как и многих других приборов, большое значение имеет бесперебойность поставок. Когда эпидемия в КНР достигла своего пика, транспорт остановился. Цепочка поставок была нарушена не потому, что не работало производство, а потому, что компоненты не перемещались из одной части Китая в другую.

По оценкам Yole Développement, продажи микропотоковых приборов в мире за период 2020–2025 гг. увеличатся с 6 млрд до 10 млрд долл. Среднегодовые темпы прироста продаж в сложных процентах (CAGR) за прогнозируемый период составят 13% (рис. 2).



Источник: Yole Développement

Рисунок 2. Прогноз структуры продаж микропотоковых средств тестирования по месту нахождения пациента до 2025 г.


Уроки, которые будут извлечены из нынешней пандемии, безусловно, наложат отпечаток на функционирование медицинской промышленности и жизнь общества в целом. Коснутся они и сложившегося международного разделения труда. После десятилетий переноса производства в регионы с низкими издержками на рабочую силу некоторые правительства меняют отношение к этой практике. Так, президент Франции Эмманюэль Макрон недавно призвал к возрождению европейских независимости и суверенитета, заявив: «Этот кризис научил нас тому, что для определенных товаров, определенных продуктов, определенных материалов их стратегический характер требует наличия достаточных производственных мощностей в Европе».

Правительствам и органам здравоохранения разных стран предстоит разработать руководящие принципы НИОКР и обеспечить долговременную устойчивость деятельности в этой области. Действительно, во время вспышки атипичной пневмонии (тяжелый острый респираторный синдром, SARS) в 2003 г. были выделены значительные средства на исследования коронавируса, но всего через два-три года их объем сократился [4].


1. Davis Shannon. Gradual Rebound or Slight Dip – ​Two Scenarios for COVID19 Impact to 2020 Global Silicon Wafer Market Sales, SEMI Reports. Semiconductor digest, April 14, 2020: https://www.semiconductor-digest.com/2020/04/14/gradual-rebound-or-slight-dip-two-scenarios-for-covid

2. Davis Shannon. OnScale Launches Project BreathEasy: Digital Twins of Lungs to Improve COVID19 Patients Outcomes. Semiconductor digest, April 14, 2020: https://www.semiconductor-digest.com/2020/04/14/onscale-launches-project-breatheasy-digital-twins-of-lungs-to-improve-covid

3. Fitzgerald Alissa M., and Khademolhosseini Farzad. MEMS in the Fight Against COVID19. EETimes magazine, April 1, 2020: https://www.eetimes.com/mems-in-the-fight-against-covid

4. Clerc S. Diagnostics Companies: Economic Winners of COVID19. i-Micronews, April 21, 2020: https://www.i-micronews.com/diagnostics-companies-economic-winners-of-covid


ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ